替加环素专利-替加环素的药理优势

注射用替加环素的临床试验

替加环素是第一个被批准的新型静脉注射用甘氨酰四环素类抗生素，有广谱抗微生物活性，用于治疗由革兰阴性或阳性病原体、厌氧性生物及耐甲氧西林金葡菌(MRSA)和甲氧西林敏感金葡菌(MSSA)导致的clA1,DSSSI，替加环素向医生们提供了一种新的、可在治疗初期当病因尚未明了时供选择的广抗生素，并且不需根据肾功能受损情况调整剂量，使用方便，每12小时服用一次即可。最常见的不良反应为恶心(29．5%)和呕吐(9．7%)。其抗菌机制是通过阻止氨基酰tRNA进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质合成。
LAU YJ等人对替加环素和其他的抗菌素的体外抗菌活性做了比较，结果对从台湾各医院病人中分离得到的300个分离菌群，其中194个肺炎链球菌，60个流感嗜血杆菌，46个卡他莫拉菌。0.5mg/L的替加环素对这些分离菌种全部有抑制作用。72%的肺炎链球菌对青霉素不敏感（69%中度不敏感，3%具有耐药性），96%对阿齐霉素不敏感。在178个不敏感菌种中，53个（30%）具有M亚型，70%具有cMLSB亚型。厄他培南、泰利霉素、莫西沙星和喹诺酮类抗生素对肺炎链球菌不敏感的百分比分别是3%, 2%, 1%, 和57%。36%的流感嗜血杆菌对氨苄西林不敏感，其中31个具有β-内酰氨酶。同时发现8.3%的分离菌群具有β-内酰氨酶阴性，但氨苄西林耐药。所有的流感嗜血杆菌对阿奇霉素敏感，但40%对克拉霉素不敏感。98%的卡他莫拉菌具有β-内酰氨酶。 https://www.jiqunzhihui.net/

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复杂性腹腔内感染二项随机、双盲、活性药物对照、国际多中心临床研究（研究301和研究306）比较了本品（首剂IV 100mg，继之50mg q12h）和亚胺培南/西司他丁（IV 500mg q6h）治疗成人复杂性腹腔内感染（cIAI）的疗效和安全性，疗程5~14天。入选研究的是诊断阑尾炎、胆囊炎、憩室炎、胃/十二指肠穿孔、腹腔内脓肿、小肠穿孔及腹膜炎等的复杂性腹腔内感染患者。主要疗效终点为TOC访视时微生物学可评价（ME）患者和微生物学校正的意愿治疗（m-mITT）患者的临床疗效。见表3。TOC访视时微生物学可评价患者按病原菌分类的临床治愈率见表4。 内容来自,百度搜索集群智慧云企服

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1.警告全因死亡率III期和Ⅳ期临床研究发现，与对照药组相比，替加环素组患者全因死亡率升高。在全部13个设有对照组的III期和Ⅳ期临床研究中，接受替加环素治疗的患者死亡率为4.0%（150/3788），对照组的死亡率为3.0% (110/3646)。在对这些研究的汇合分析中，基于按研究权重分层的随机效应模型，替加环素和对照药物之间校正后的全因死亡率风险差异为0.6% (95% CI 0.1, 1.2)。导致这种升高的原因不明。选择治疗药物时应考虑到这种全因死亡率的升高（见注意事项及不良反应）。过敏反应/类过敏反应几乎所有的抗菌药物（包括替加环素）都曾报道有过敏反应/类过敏反应，并且可危及生命。替加环素在结构上与四环素类抗生素相似，因此，四环素类抗生素过敏的患者应慎用替加环素。肝脏效应在接受替加环素治疗的患者中，可观察到总胆红素浓度、凝血酶原时间及转氨酶类升高的情况。有发生严重的肝功能障碍和肝衰竭的个案报道。其中的一些患者同时服用了多种药物。应监测接受替加环素治疗的肝功能检查异常的患者，防止肝功能继续恶化并评价替加环素治疗的风险和利益。这些不良事件可能在停药后发生。治疗呼吸机相关性肺炎时出现死亡率不平衡及低治愈率一项医院获得性肺炎患者的研究未能证明替加环素的有效性。该研究中，患者被随机分配进入替加环素组（首剂100mg，然后每12小时50mg）或对照药组。此外，患者被允许接受特定的辅助疗法。接受替加环素治疗的呼吸机相关性肺炎患者亚组与对照药组相比，治愈率较低（临床可评价人群47.9%比70.1%）而死亡率较高（25/131 [19.1%] 比15/122 [12.3%]）。特别是呼吸机相关肺炎及基线有菌血症的患者接受替加环素治疗后死亡率高于对照组，分别为9/18（50.0%）及1/13（7.7%）。胰腺炎已有与替加环素给药相关的急性胰腺炎，包括致死性病例的报道。对服用替加环素并出现提示急性胰腺炎的临床症状、指征或实验室检测指标异常的患者需考虑诊断为急性胰腺炎。在无已知胰腺炎危险因素的患者中已有相关病例报导。患者通常在停用替加环素后症状改善。对怀疑出现胰腺炎的患者应考虑停止替加环素治疗。怀孕期使用妊娠妇女应用本品时可导致胎儿受到伤害。如果患者在应用替加环素期间妊娠，应该告知患者其对胎儿的潜在危害。动物研究结果提示，替加环素可透过胎盘在胎儿组织中被发现。替加环素可致胎鼠和胎兔体重减轻（合并相应的骨化延迟）、家兔死胎。牙齿发育在牙齿发育期间（妊娠后半期、婴儿期以及8岁以下儿童期）使用本品可导致牙齿永久性变色（黄色-灰色-棕色）。大鼠研究结果显示替加环素可致骨骼变色。因此，在牙齿发育期间，除非其它药物无效或禁忌使用，否则不应使用本品。艰难梭菌相关性腹泻几乎所有的抗生素使用中均有发生艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）的报道，包括替加环素。严重程度从轻度腹泻到危及生命的结肠炎。抗生素治疗会改变肠道正常菌群，导致艰难梭菌的过度繁殖。艰难梭菌产生毒素A和B，这些毒素导致了CDAD的发生发展。艰难梭菌高产毒菌株导致发病率和病死率的升高，用抗生素治疗这些感染常常难以治愈，故可能需要接受结肠切除术。在接受抗生素治疗后发生腹泻的患者，应该考虑有CDAD的可能。因有报道CDAD发生在抗生素使用后两个多月，故应仔细了解病史。如果怀疑或确证是CDAD，正在使用的但不能直接抑制艰难梭菌的抗生素要停用。根据临床指征，适当地补充液体、电解质和蛋白质，使用抗生素治疗艰难梭菌并且进行外科评估。2. 一般注意事项肠穿孔当考虑单用本品治疗临床明显可见的肠穿孔继发的复杂性腹腔内感染（cIAI）时，应该谨慎。在cIAI临床研究中（n=1642），6名接受替加环素治疗的患者和2名接受亚胺培南/西司他丁治疗的患者出现肠穿孔，并发生脓毒血症/感染性休克。6名接受替加环素的患者APACHE II 评分（中位数=13）较2名接受亚胺培南/西司他丁的患者（APACHE II评分为4和6）高。由于两治疗组间基线APACHE II 评分存在差异，且总体病例数少，此结果与治疗的关系尚未确证。四环素类药物效应替加环素在结构上与四环素类抗生素相似，可能存在相似的不良反应。此类不良反应包括：光敏感性、假性脑瘤、胰腺炎以及抑制蛋白合成作用（后者导致BUN升高、氮质血症、酸中毒和高磷酸盐血症）。和四环素类药物一样，替加环素使用中报道有胰腺炎的发生。二重感染与其他抗生素类制剂相似，本品的使用可导致不敏感微生物的过度生长，包括真菌。治疗期间应该密切监测患者病情变化。如果出现二重感染，则应该采取适当措施。耐药菌的发展在未确诊或高度怀疑细菌感染情况下，处方本品不仅不会使患者获益，还会增加耐药菌出现的危险性。3. 患者须知应该告知患者，包括本品在内的抗菌药物应该仅用于治疗细菌感染。不能用于治疗病毒感染（如普通感冒）。当采用本品治疗细菌感染时，应该告知患者，尽管疗程早期通常可感觉病情好转，但药物应该继续使用。遗漏给药或未完成全部治疗过程可导致：(1) 降低及时治疗的有效性；(2) 增加细菌出现耐药的可能性，使得将来不能应用本品或其他抗菌药物治疗。腹泻是由抗生素引起的常见问题，通常在停用抗生素后中止。有时在开始接受抗生素治疗后，甚至在一剂抗生素后的两个月或数月，患者会有水样便和血便（有或没有胃痉挛和发热）。如果发生，患者应该尽快告知医生。